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Médecine Alternative

Le 1-benzyl-indole-3-carbinol est un nouvel inhibiteur très puissant de petites molécules de la signalisation Wnt / β-caténine dans les cellules de mélanome.

PMID:

Carcinogenèse. 2017 12 7; 38 (12): 1207-1217. PMID: 29028954

Titre du résumé:

Le 1-benzyl-indole-3-carbinol est un nouvel inhibiteur de petites molécules très puissant de la signalisation Wnt / β-caténine dans les cellules de mélanome qui inhibe de manière coordonnée la prolifération cellulaire et perturbe l'expression du facteur de transcription associé à la microphtalmie isoforme-M.

Abstrait:

Le 1-benzyl-indole-3-carbinol (1-benzyl-I3C), un analogue synthétique de l'I3C phytochimique naturel dérivé du crucifère, a montré une sensibilité et une puissance anti-proliférative significativement plus large dans les cellules de mélanome que le composé naturel. Contrairement à I3C, qui cible principalement les cellules oncogènes exprimant BRAF, le 1-benzyl-I3C a inhibé efficacement la prolifération des cellules de mélanome avec une gamme plus étendue de profils mutationnels, y compris ceux exprimant BRAF de type sauvage. Dans les lignées cellulaires de mélanome en culture et in vivo dans les xénogreffes tumorales dérivées des cellules de mélanome, le 1-benzyl-I3C a perturbé la signalisation canonique Wnt / β-caténine qui a entraîné une régulation à la baisse des niveaux de protéine β-caténine avec une augmentation concomitante des niveaux de la β les composants du complexe de destruction de la caténine tels que la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β) et Axin. En même temps que l'inhibition de la signalisation Wnt / β-caténine, la 1-benzyl-I3C a fortement régulé à la baisse l'expression du maître-régulateur du mélanome, le facteur de transcription associé à la microphtalmie isoforme-M (MITF-M) en inhibant l'activité du promoteur par le biais du facteur de renforcement lymphoïde consensus- 1 (LEF-1) / site de liaison à l'ADN du facteur de transcription des cellules T (TCF). L'immunoprécipitation de la chromatine a révélé que le 1-benzyl-I3C régulait à la baisse les interactions du LEF-1 endogène avec le promoteur MITF-M. 1-Benzyl-I3C ablaté l'activité du gène rapporteur dépendant du LEF-1 activé par Wnt dans un test TOP FLASH qui a été sauvé par l'expression d'une forme constitutivement active de la protéine associée au récepteur de lipoprotéine de faible densité du co-récepteur Wnt (LRP6), indiquant que le 1-benzyl-I3C perturbe la signalisation Wnt / β-caténine au niveau ou en amont de LRP6. Dans les cellules de mélanome oncogènes exprimant BRAF, des combinaisons de 1-benzyl-I3C et de Vemurafenib, un inhibiteur de BRAF utilisé en clinique, ont montré de puissants effets anti-prolifératifs. Pris ensemble, nos observations démontrent que le 1-benzyl-I3C représente un nouvel inhibiteur de petites molécules à base d'indolécarbinol très puissant de la signalisation Wnt / β-caténine qui a un potentiel de traduction intrigant, seul ou en combinaison avec d'autres agents anticancéreux, pour traiter mélanome humain.

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